澳门官网评级

热点新闻
首页 澳门网址开户 马尔代夫娱乐场 - 《自然医学》:肿瘤中的T细胞都废了!斯坦福科学家给近8万个肿瘤内细胞测序,发现PD-1抗体抗癌靠的竟
发表于2020-01-08 14:16:01
      

马尔代夫娱乐场 - 《自然医学》:肿瘤中的T细胞都废了!斯坦福科学家给近8万个肿瘤内细胞测序,发现PD-1抗体抗癌靠的竟

马尔代夫娱乐场 - 《自然医学》:肿瘤中的T细胞都废了!斯坦福科学家给近8万个肿瘤内细胞测序,发现PD-1抗体抗癌靠的竟

马尔代夫娱乐场,靶向pd-1/pd-l1通路的免疫检查点抑制剂的出现,给癌症的临床治疗带来了革命性的变化[1]。不过pd-1抗体的抗癌机制,并不完全为人所知。

其中一个非常关键的问题是,pd-1抗体的抗癌效果,究竟是依赖于在治疗前就存在于肿瘤中的浸润淋巴细胞的再激活?还是pd-1抗体治疗之后,肿瘤外的杀伤t细胞进入肿瘤抗癌?这个问题,目前也是不清楚的[2,3,4]。

如果把这个问题搞清楚的话,医生就可以多一种手段判断患者是不是适合免疫治疗了。

来自斯坦福大学医学院的howard y. chang教授,anne lynn s. chang副教授和ansuman t. satpathy助理教授的联合团队想弄明白这个重要的问题。

从左到右依次为:ansuman t. satpathy,anne lynn s. chang和howard y. chang(来源:斯坦福大学医学院)

他们从接受pd-1抗体治疗前后的基底细胞癌(bcc)或鳞状细胞癌(scc)患者身上采集了79046个细胞(包括癌细胞和各种免疫细胞),然后给这些细胞分别做了单细胞rna测序和t细胞受体测序。

这工作量简直是没谁了,得花多少钱呀

不止奇点糕觉得贵(biorxiv.org)

基于单细胞rna测序结果,研究人员将所有的细胞分成19个小组,恶性癌细胞两个,t细胞6个,肿瘤基质细胞4个,骨髓细胞3个,b细胞3个和自然杀伤(nk)细胞一个。而且,这个基于rna测序结果的免疫细胞分类,与之前的研究结果相一致[5]。这也说明,这个测序和分类结果是没有问题的。

快来一起认识下这19个小组

此外,来自不同患者的免疫细胞也都聚集在一起,表明不同患者肿瘤微环境中的免疫细胞类型也基本是一致的。而仔细分析3548个癌细胞的表达谱,很容易发现,不同患者之间肿瘤异质性非常大,这也与之前的研究结果一致[6,7]。

当然了,他们还仔细分析了癌细胞之间的共同标志物,以及表达差异较大的基因,都收获不小。不过,这些都不是本研究的重点。

重点内容是免疫细胞,尤其是浸润性免疫细胞,以及治疗前后的变化,以了解克隆性t细胞对pd-1抗体治疗的反应。

研究人员做的第一件事儿就是把所有的33106个肿瘤浸润性t细胞做了个更细致的分类,包括表达cd4的调节性t细胞(treg)细胞,滤泡辅助性t(tfh)细胞,t辅助细胞17(th17)细胞;以及表达cd8的幼稚细胞,记忆t细胞,效应记忆t细胞,活化t细胞,慢性活化/耗竭t细胞(后文统一称为耗竭t细胞),中度耗竭/活化细胞。为了研究清楚,这个分类可真是仔细啊。

再来认识下t细胞的9个分类

初步分析发现,在pd-1抗体治疗之后,滤泡辅助性t细胞,以及活化,耗竭和耗竭/活化的cd8阳性t细胞的频率增加。

而且研究人员还观察到,pd-1抗体治疗之后,增加的耗竭t细胞会表现出慢性激活,t细胞功能障碍和肿瘤反应性的基因特征,与所有其他cd8阳性t细胞相比,耗竭t细胞的克隆水平明显更高。

这些结果与之前的研究基本一致,表明pd-1抗体主要影响cd8阳性t细胞[8,9]。

耗竭性t细胞克隆性增强

那么,对于同一个肿瘤组织而言,治疗前的t细胞类型与治疗后的t细胞类型有没有什么差别呢?

分析结果让研究人员感到意外。

虽然他们观察到记忆t细胞和效应t细胞频繁转换为活化状态,但是治疗前的耗竭t细胞却没有变成治疗后的非耗竭表型。这表明,即使在pd-1抗体治疗后,已经耗竭的肿瘤浸润t细胞也很难变成活化状态了。

真可谓,“一入肿瘤深似海,抗癌从此不可能”。

此外,研究人员还观察到一个有趣的现象,pd-1抗体治疗后才出现的耗竭性t细胞表现出了新的tcr特异性,而且他们也证实,这种治疗前后的抗原特异性差异不是取样时间导致的,而是与pd-1抗体的治疗有关。这也表明,pd-1抗体治疗,可能会促进t细胞具备新的肿瘤抗原特异性。

本研究流程(乱入一张图)

那pd-1抗体处理之后的出现的活化t细胞是哪里的耗竭t细胞转化而来?

外周血是他们想到的第一个来源。

为了分析外周血中是否存在新发现的肿瘤浸润性t细胞,研究人员给5名患者的10份血液样品做了tcr测序,发现35.5%新肿瘤浸润性t细胞可以在pd-1抗体治疗后的外周血中找到,而在治疗前的外周血中只能找到11.8%的新肿瘤浸润性t细胞,不过治疗前的肿瘤里面却没有新肿瘤浸润性t细胞。

外周血中的分布

这个结果也表明,采集外周血监测克隆肿瘤特异性t细胞对pd-1抗体治疗的响应或许是可行的。

研究人员还用26016个鳞状细胞癌患者的肿瘤浸润性t细胞单细胞测序数据,证实了前面的发现。这表明,这种现象可能普遍存在于各种肿瘤中。

总的来说,与“冷”肿瘤相比,“热”肿瘤之所以响应pd-1抗体的治疗,可能是由于“热”肿瘤自身的特质,让它能够不断吸引新t细胞进入[10],而不是重新激活已有的肿瘤浸润性t细胞。

无论如何,这个研究让我们对免疫检查点抑制剂的作用机制有了新的认知,这对临床治疗和疗效的检测都有一定的价值和意义。如果能找到“热”肿瘤热情好客的原因,或许就能破除“冷”肿瘤的冷。

编辑神叨叨

这个研究绝对还有后续重磅,8万个细胞不是白测的~~

参考资料:

[1].sharma p, allison j p. the future of immune checkpoint therapy[j]. science, 2015, 348(6230): 56-61.

[2].sakuishi k, apetoh l, sullivan j m, et al. targeting tim-3 and pd-1 pathways to reverse t cell exhaustion and restore anti-tumor immunity[j]. journal of experimental medicine, 2010, 207(10): 2187-2194.

[3].wherry e j, kurachi m. molecular and cellular insights into t cell exhaustion[j]. nature reviews immunology, 2015, 15(8): 486-499.

[4].pauken k e, sammons m a, odorizzi p m, et al. epigenetic stability of exhausted t cells limits durability of reinvigoration by pd-1 blockade[j]. science, 2016, 354(6316): 1160-1165.

[5].calderon d, nguyen m l t, mezger a, et al. landscape of stimulation-responsive chromatin across diverse human immune cells[j]. biorxiv, 2018: 409722.

[6].tirosh i, izar b, prakadan s m, et al. dissecting the multicellular ecosystem of metastatic melanoma by single-cell rna-seq[j]. science, 2016, 352(6282): 189-196.

[7].puram s v, tirosh i, parikh a s, et al. single-cell transcriptomic analysis of primary and metastatic tumor ecosystems in head and neck cancer[j]. cell, 2017, 171(7): 1611-1624. e24.

[8].wei s c, levine j h, cogdill a p, et al. distinct cellular mechanisms underlie anti-ctla-4 and anti-pd-1 checkpoint blockade[j]. cell, 2017, 170(6): 1120-1133. e17.wei s c, levine j h, cogdill a p, et al. distinct cellular mechanisms underlie anti-ctla-4 and anti-pd-1 checkpoint blockade[j]. cell, 2017, 170(6): 1120-1133. e17.

[9].sade-feldman m, yizhak k, bjorgaard s l, et al. defining t cell states associated with response to checkpoint immunotherapy in melanoma[j]. cell, 2018, 175(4): 998-1013. e20.

[10].li j, byrne k t, yan f, et al. tumor cell-intrinsic factors underlie heterogeneity of immune cell infiltration and response to immunotherapy[j]. immunity, 2018, 49(1): 178-193. e7.

本文作者 | biotalker


申慱sunbet手机版下载




上一篇:暴雪高管采访透露 魔兽世界电影或有续集
下一篇:终于回来了,5V5首秀,隔扣詹姆斯的男人回来了